吉林藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究中心

如前所述，對(duì)于小分子亞硝胺雜質(zhì)，F(xiàn)DA建議制造商和申請(qǐng)人在2021年3月31日前完成對(duì)已批準(zhǔn)或上市產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。為確保美國(guó)藥品供應(yīng)的安全，F(xiàn)DA建議制造商和申請(qǐng)人在2023年10月1日70前完成藥品的驗(yàn)證性測(cè)試，并提交小分子亞硝胺藥品申請(qǐng)所需的變更。正如RAIL指南中所討論的那樣，F(xiàn)DA認(rèn)識(shí)到一些制造商和申請(qǐng)人在較初的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中沒(méi)有考慮NDSRI。因此，F(xiàn)DA建議如果之前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中沒(méi)有考慮NDSRI，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)在2023年11月1日前完成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，作為整體風(fēng)險(xiǎn)管理的一部分。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院愿做中國(guó)前瞻的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研發(fā)服務(wù)與轉(zhuǎn)化孵化平臺(tái)。吉林藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究中心

上述產(chǎn)生亞硝基胺雜質(zhì)的多種根本原因可能發(fā)生在同一API工藝中。因此，可能需要多種策略來(lái)確定亞硝胺形成的所有潛在來(lái)源。API純度、特性和已知雜質(zhì)的典型常規(guī)測(cè)試（如高效液相色譜法）不太可能檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)的存在。此外，每種異常模式都可能導(dǎo)致來(lái)自同一工藝和同一API制造商的不同批次的不同數(shù)量的亞硝胺，在某些批次中檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)，但并非全部?！暗汀憋L(fēng)險(xiǎn)過(guò)程是指那些通常不易形成亞硝胺的過(guò)程。原料藥以外來(lái)源的藥品中的亞硝胺雜質(zhì)，亞硝酸鹽是常見(jiàn)的亞硝化雜質(zhì)，據(jù)報(bào)道，許多賦形劑中的亞硝酸鹽含量為百萬(wàn)分之幾（ppm）。遼寧藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院是一個(gè)有朝氣有活力的年輕團(tuán)隊(duì)。

此外，當(dāng)API標(biāo)準(zhǔn)中包含已識(shí)別的亞硝胺雜質(zhì)，且制造商依賴供應(yīng)商提供的亞硝酰胺測(cè)試結(jié)果分析證書(shū)時(shí)，必須定期驗(yàn)證供應(yīng)商分析的可靠性。其藥品制造商和申請(qǐng)人在設(shè)計(jì)其控制策略時(shí)，應(yīng)評(píng)估在使用有風(fēng)險(xiǎn)的原料藥的生產(chǎn)過(guò)程中是否存在亞硝酸鹽。制造商和申請(qǐng)人還應(yīng)確定亞硝胺前體是否作為雜質(zhì)存在于原料藥中，因?yàn)樗鼈冊(cè)谒幤分圃爝^(guò)程中可能會(huì)形成亞硝胺雜質(zhì)。制造商和申請(qǐng)人也應(yīng)評(píng)估亞硝胺是否會(huì)在成品藥品的保質(zhì)期內(nèi)形成。如果亞硝胺是通過(guò)可以避免的外源性來(lái)源引入藥品的，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)消除亞硝胺雜質(zhì)的來(lái)源。

研究新藥申請(qǐng)贊助商應(yīng)向管理局通報(bào)已確定的亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)，以促進(jìn)對(duì)擬議或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的考慮因素的討論。對(duì)藥品制造商和申請(qǐng)人關(guān)于減少或預(yù)防藥品中NDSRI形成的建議：當(dāng)檢測(cè)到NDSRI雜質(zhì)時(shí)，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)考慮以下降低策略：使用供應(yīng)商資格認(rèn)證程序篩選的輔料，該程序考慮了輔料供應(yīng)商和輔料批次中潛在的亞硝酸鹽雜質(zhì)，以降低藥品中NDSRI形成的風(fēng)險(xiǎn)?；蛘哂脕喯跛猁}含量較低的替代輔料重新配制藥品。設(shè)計(jì)含有抗氧化劑（如抗壞血酸、抗壞血酸鹽（如抗壞血酸鈉）、α-生育酚或沒(méi)食子酸丙酯）的藥品，這可能會(huì)抑制藥品中NDSRI的形成。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)可開(kāi)展生物藥物活性評(píng)價(jià)和給藥系統(tǒng)、抗體制備與活性評(píng)價(jià)等研究工作。

制定藥品的規(guī)格，如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ值，制造商或申請(qǐng)人應(yīng)制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值內(nèi)。如果測(cè)試發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)水平高于推薦AI限值的10%，包括在到期時(shí)的穩(wěn)定性樣品中，控制策略應(yīng)包括藥品中已鑒定亞硝胺雜質(zhì)量的規(guī)格限值。當(dāng)由于API結(jié)構(gòu)、API合成工藝或API的生產(chǎn)工藝而存在形成亞硝胺的重大風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也建議采取控制策略。此外，考慮到亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的現(xiàn)有不確定性，即使初始測(cè)試結(jié)果低于建議AI限值的10%，也建議對(duì)監(jiān)管（主要或展示）和驗(yàn)證批次進(jìn)行測(cè)試，并且當(dāng)生產(chǎn)工藝、輔料、API或其他可能在產(chǎn)品生命周期內(nèi)導(dǎo)致亞硝胺形成的關(guān)鍵元素發(fā)生變化時(shí)，替代方法應(yīng)得到充分的工藝確認(rèn)和充分的統(tǒng)計(jì)控制證據(jù)的支持，如果是經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品，則必須根據(jù)§314.70、314.97和601.12（視情況而定）提交給FDA。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2021年，啟動(dòng)“智慧數(shù)字共享實(shí)驗(yàn)室”建設(shè)。湖南藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可為醫(yī)藥企業(yè)、高校院所和相關(guān)健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的全系列技術(shù)服務(wù)。吉林藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究中心

FDA在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)上公布了某些NDSRI的推薦AI限值。然而，與小分子亞硝胺雜質(zhì)不同，大多數(shù)NDSRI缺乏誘變性和致ai性數(shù)據(jù)，使風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有挑戰(zhàn)性。由于缺乏數(shù)據(jù)，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考RAIL指南和亞硝胺指南網(wǎng)頁(yè)上的更新信息，以確定API假設(shè)形成風(fēng)險(xiǎn)下NDSRI的預(yù)測(cè)致ai效力分類和相應(yīng)的推薦AI限值。FDA可能沒(méi)有為所有可能的NDSRI推薦AI限值。在這種情況下，制造商和申請(qǐng)人可以通過(guò)使用致ai潛力分類方法來(lái)確定AI限值，并聯(lián)系該機(jī)構(gòu)以確定擬議AI限值的可接受性。吉林藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究中心